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武汉病毒所在人巨细胞病毒致神经损伤机制方面取得新进展
文章来源:    发布时间:2018-07-16    【字号:

近日,中国科学院武汉病毒研究所罗敏华课题组在人巨细胞病毒(HCMV)致神经损伤机制方面取得新进展,发现HCMV感染神经前体细胞时显著下调其重要标志分子SOX2(性别决定因子),并且是由其立即早期蛋白IE1通过促进STAT3(信号传导及转录激活因子)的细胞核内积累以及抑制STAT3的磷酸化来实现对SOX2的下调。本工作在线发表于Journal of Virology(病毒学杂志)。

 

人巨细胞病毒(Human Cytomegalovirus,HCMV)是一种人群感染率极高的病毒。先天性HCMV感染是引起新生儿出生缺陷最常见的感染性病因,主要表现为中枢神经系统(CNS)的发育损伤。在胚胎发育中,人神经干细胞(neural progenitorcell,NPC)是胎脑神经细胞增殖分化的根本和胎脑发育的基础,对HMCV的感染非常敏感。SOX2作为维持干细胞多能性和自我更新最重要的转录因子之一,在决定NPC细胞命运上起到了最关重要的作用,阐明SOX2是否在HCMV感染NPCs时被调控成为本研究的初始着眼点。

 

本研究发现,在HCMV感染NPC的过程中,干细胞主转录调控因子SOX2的表达在信使RNA和蛋白水平均有明显下调。在病毒感染时加入蛋白质合成抑制剂CHX抑制了SOX2的下调,用紫外线灭活的病毒感染不影响SOX2的表达,证明SOX2的下调需要活病毒感染和病毒蛋白的重新合成。随后发现IE1可明显的下调SOX2的表达水平,用IE1缺失病毒感染NPCs得到了进一步证实。通过过表达IE1,核质分离等实验,最终证明了IE1一方面通过抑制STAT3磷酸化水平,从而降低SOX2转录;另一方面,非磷酸化的STAT3在IE1的驱动下进入细胞核,可能与p-STAT3(磷酸化信号传导及转录激活因子)竞争SOX2启动子位点等,抑制SOX2的转录,降低SOX2的表达。

 

 

HCMV感染神经干细胞下调SOX2的mRNA和蛋白水平

 


该研究工作揭示了HCMV感染中,IE1通过调控STAT3的非正常迁移和磷酸化,下调SOX2的表达,改变NPCs的命运。本研究首次鉴定了在下调SOX2中起重要作用的病毒成分,旨在为进一步探讨先天性HCMV感染致胎儿中枢神经系统畸形机制提供系思路。

 


 

立即早期蛋白IE1通过调控STAT3的磷酸化和定位过程来下调SOX2的水平

 


武汉病毒所神经病毒学科组硕士吴琮琮,博士后姜旋和博士生王冼章为共同第一作者,罗敏华研究员和英国圣安德鲁斯大学Michael Nevels教授为共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金(81620108021,31170155,和81427801)、国家重点基础研究发展规划(973计划)(2015CB755600)、中科院中非中心(SAJC201605)等项目的支持。