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武汉病毒所在SARS冠状病毒起源与进化研究中取得新进展
文章来源:    发布时间:2017-12-04    【字号:

        近日,中国科学院武汉病毒研究所石正丽与崔杰课题组在SARS冠状病毒起源与进化研究中取得新进展,该团队在我国云南省发现了一处蝙蝠SARS样冠状病毒的天然基因库,揭示了SARS冠状病毒可能的重组起源。研究成果在线发表于病原学权威期刊《PLoS Pathogens》,原文题为“Discovery of A Rich Gene Pool of Bat SARS-related Coronaviruses Provides New Insights into the Origin of SARS Coronavirus”

 

                     

菊头蝠携带遗传多样的SARS样冠状病毒

(图片由广东省生物资源应用研究所张礼标研究员提供)

 

        蝙蝠是SARS样冠状病毒的自然储存宿主。自2005年以来,多个研究团队在我国、欧洲不同地区的多种菊头蝠中发现了越来越多的SARS样冠状病毒。然而,大部分蝙蝠SARS样冠状病毒的刺突蛋白基因(S基因)和部分附属基因(如ORF3ORF8等)与SARS冠状病毒差异明显。所有目前已报道的蝙蝠SARS样冠状病毒至少在两个基因上与SARS冠状病毒存在较大分化。因此,它们都不是造成2002-2003年疫情的SARS冠状病毒的直接祖先。虽然目前已有充分证据表明蝙蝠是SARS病毒的源头,但有关SARS如何在蝙蝠中进化产生、从哪里的蝙蝠种群中出现等问题还未得到解答。

 

        石正丽研究团队自2011年起对云南省一处洞穴的菊头蝠种群开展了为期五年的SARS样冠状病毒的长期监测,共进行了10次样品采集,在64份蝙蝠粪便粒和肛拭子样品中检测到了SARS样冠状病毒RNA。对这些SARS样冠状病毒S基因受体结合区(Receptor-binding domain, RBD)的扩增与分析结果显示,流行于这一洞穴的蝙蝠SARS样冠状病毒高度多样,可分为两大簇,其中一簇在RBD区更接近SARS病毒,不存在大部分SARS样冠状病毒所出现的缺失。作者对11株新发现的SARS样冠状病毒进行了全长基因组扩增,并对15株在该洞穴发现的毒株(含4株前期已报道的毒株)进行了全基因组序列分析。结果表明,流行于该洞穴的蝙蝠SARS样冠状病毒在非结构蛋白基因ORF1ab上彼此相近,然而它们的S基因和ORF8基因却呈现极为丰富的遗传多样性。重要的是,S基因的N 端区域(N-terminal domainNTD)、RBD区、ORF3ORF8这几个基因组高变区上分别与SARS病毒高度同源的SARS样冠状病毒均存在于该洞穴的蝙蝠中。换言之,SARS冠状病毒的全部基因组组分都可以在这个SARS样冠状病毒的天然基因库中找到。通过进一步的重组分析,作者在这些SARS样冠状病毒S基因内部和ORF8附近等多个位点发现了频繁重组的证据,并推测SARS冠状病毒的直接祖先可能通过这些蝙蝠SARS样冠状病毒的祖先株之间发生的一系列的重组事件而产生

 

                     

 

流行于同一蝙蝠洞穴的15SARS样冠状病毒与SARS冠状病毒全长基因组相似度比较

      

        此外,该研究通过反向遗传学方法,将新发现毒株的S基因替换到已构建的WIV1SARS样冠状病毒全长感染性克隆上,并对三株新发现的S基因不同的SARS样冠状病毒的跨种传播能力进行了评估。结果显示,S基因不存在缺失的多株SARS样冠状病毒均可在Vero E6细胞中有效复制,并可使用与SARS病毒相同的受体——人ACE2入侵HeLa细胞。S基因以外,作者对新发现的蝙蝠SARS样冠状病毒中遗传多样的ORF8也进行了初步的功能研究。发现不同基因型的ORF8均具有和SARS病毒ORF8相类似的活化转录激活因子6ATF6)的功能;而首次发现的具有和晚期SARS冠状病毒类似的ORF8a/8b的蝙蝠SARS样冠状病毒Rs4084株,其ORF8a也表现出诱导细胞凋亡的功能。综上,该研究为认识SARS冠状病毒的起源与进化提供了新的见解,研究揭示了我国蝙蝠携带有不同株具有跨种传播至人群可能性的SARS样冠状病毒,表明我国仍存在类似SARS的新发冠状病毒病暴发风险,为相关疾病的预防提供了重要依据。

 

 

                       

 

S基因无缺失的三株不同蝙蝠SARS样冠状病毒均能感染Vero E6细胞。

 

 

       文章在线发表后,被PLoS Pathogens杂志列为本周推荐文章。121日,Nature news对新发表的论文进行了报道,指出该发现回答了关于SARS病毒起源遗留的问题。报道援引香港大学知名微生物学家袁国勇教授的评论:“这项发现告诫我们需减少对蝙蝠等野生动物栖息地的侵扰、杜绝野生动物市场交易,这对于防止新发传染病的发生至关重要。”

 

        该研究得到了国家自然科学基金(81290341, 31621061)、传染病防治重大专项(2014ZX10004001-003)、科技基础性工作专项(2013FY113500)、中科院先导科技专项(XDPB0301)、美国国立卫生研究院(NIAID R01AI110964)、美国国际开发署PREDICT项目、中国科学院“百人计划”、武汉病毒所“一三五”项目等项目资助。胡犇助理研究员、曾磊平博士、杨兴娄副研究员为文章共同第一作者,石正丽研究员和崔杰研究员为共同通讯作者。

 

 

        文章链接:http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006698